Ключ к уничтожению противника

Как работают вакцины против COVID-19?

Какие самые эффективные, какие безопасные? Чем прививаться? Объясняет микробиолог Константин Северинов.

— Давайте начнем со «Спутника V», которым, видимо, предстоит прививаться всем в России. Каков механизм действия векторной вакцины? 

— Давайте лучше начнем с того, как работают вакцины в принципе. Их используют, чтобы искусственно стимулировать нашу иммунную систему, заранее научить ее узнавать какой-то конкретный возбудитель или часть его. В идеале после этого инфекция не будет развиваться, потому что организм готов встретить и обезвредить возбудителя. 

— Тогда давайте еще раньше: что такое иммунитет с точки зрения биолога, как работает эта машинка? 

— При рождении человек в иммунологическом смысле tabula rasa: его иммунитет не умеет узнавать возбудителей просто потому, что они еще ни разу ему не встречались. В течение жизни разные люди сталкиваются с разными инфекциями, и большинство приобретает возможность с ними бороться, так как их иммунная система научается узнавать возбудителей и запоминает их. 

В нашем теле есть специальные иммунные клетки-лимфоциты. Они производят антитела — белковые молекулы, способные прочно связываться с какими-то другими молекулами — антигенами.

В результате сложных перестроек ДНК в организме образуется огромное количество лимфоцитов, способных производить самые разнообразные антитела-«ключи». Часть из этих «ключиков» будет взаимодействовать с белками-«замками» на поверхности наших собственных клеток, и это приведет к аутоиммунным реакциям. 

— Аллергиям, например? 

— Да-да, и к аутоиммунным заболеваниям. Чтобы такого не происходило, в организме есть специальная система, уничтожающая иммунные клетки, которые производят антитела, взаимодействующие с нашими собственными клетками или белками. Оставшиеся клетки производят «ключики», каждый из которых ни с чем в организме не взаимодействует, они просто плавают себе по кровотоку. 

— Ждут жертву? 

— Они как бы на изготовке. И вот в организм попадает вирус, бактерия, токсин, чужеродный белок, необязательно патогенный — в общем, какой-то микрообъект с характерной формой поверхности. Разнообразие антител в организме настолько велико, что там наверняка найдутся «ключики», которые смогут взаимодействовать с тем или другим участком поверхности чужеродного объекта как с подходящим замком. 

— Клетка радуется: этот мой! 

— А дальше происходят совершенно удивительные вещи. Клетка, производящая антителo-«ключ», для которого нашелся антиген-«замок», получает сигнал: в организме появилось что-то чужеродное. Она начинает размножаться, ее потомство производит все больше и больше таких же антител. Те связываются с соответствующими «замками» на поверхности чужеродных объектов, и это в конце концов приводит к уничтожению противника. 

После того как враг уничтожен, количество клеток, производящих конкретные «ключи», уменьшается. Но часть из них остается в организме в виде так называемых клеток памяти. Иммунная система запоминает объекты, с которыми человек встречается в течение жизни. Если в дальнейшем в организме еще раз появится запомненный супостат, ответ ему будет дан гораздо быстрее. 

— Но супостат тоже размножается, и он может это делать быстрее, чем клетка с «ключом». 

— Да, это соревнование: кто кого. Но обычно в начале инфекции количество патогена невелико. И если он будет быстро узнан клетками иммунной системы, то с большой вероятностью его победят. 

— Прививка снабжает организм «ключиками», которых тот не выработал сам? 

— Идея прививки в том, чтобы стимулировать в организме образование «ключиков», используя не сам патоген, который может вызвать инфекцию, а, например, патоген убитый. Так работает, к примеру, вакцина от полиомиелита. Мы берем возбудитель, скажем, вирус того же полиомиелита, и нарабатываем огромное количество таких же вирусов на каком-нибудь микробиологическом производстве. Потом мы убиваем вирус, но форма его частиц остается прежней. 

— Объясните, пожалуйста, выражение «убить вирус». Ученые до сих пор не сошлись во мнении, считать ли вирус живым существом, у него нет собственного обмена веществ и других атрибутов, он умеет только размножаться, как кристалл. Как же его убить-то? И как его, дохленького, использовать? 

— Вирусные частицы — это крохотные контейнеры с генетическим материалом. Они взаимодействуют с клетками, впрыскивают в них свой генетический материал и заставляют зараженные клетки производить новые вирусы. Убить вирус — это, например, обработать его какими-то химическими веществами так, чтобы он больше не мог инфицировать клетки. 

— То есть убить вирус — это лишить его возможности размножаться в клетке?

— «Жизнь» вируса состоит в том, чтобы поражать наши клетки и заставлять их производить вирусное потомство. Убитый вирус не способен к размножению.

Ее ответ, естественно, заключается в том, чтобы найти антитела к каким-то детерминантам-антигенам на поверхности вирусной частицы. Как ключ к замку. Происходит узнавание — и лимфоциты, производящие такие антитела, начинают, как я уже говорил, размножаться, титр антител в крови быстро нарастает. 

— Если вирус в инактивированной вакцине не может вызвать болезнь, то как, например, произошла грустная история в самом начале вакцинации от полиомиелита, когда огромное количество привитых людей заболело именно из-за вакцины? 

— Просто вирус был убит не до конца. Это проблема технологий и контроля качества. Доза вакцины может содержать огромное количество вирусных частиц, и если не все были убиты, то какие-то инфекционные частицы попадут в организм при вакцинации. 

— Это может повториться с любой «убитой» вакциной? 

— Теоретически может, хотя при надлежащих технологиях и контроле качества вероятность исчезающе мала. Ситуация не очень отличается от той, когда вы идете по улице: теоретически каждое из зданий может на вас обрушиться. Именно поэтому эффективная система государственного регулирования, лицензирования, регистрации в медицине так же важна, как в строительстве, транспорте и так далее. 

— Китай разработал живую вакцину от СOVID-19. Насколько опасны живые, аттенуированные вакцины? 

— Во время долгой культивации, то есть многократного пересевания в лаборатории, многие штаммы бактерий и вирусов теряют патогенность. Например, у бактерии, вызывающей сибирскую язву, после достаточно долгой ее жизни в лаборатории патогенность исчезает за счет определенных генетических перестроек. Живая вакцина Стерна, которую используют в ветеринарии, это тот же возбудитель сибирской язвы, потерявший несколько генов и больше не токсичный. 

Живыми были первые вакцины, которые применялись еще в конце XVIII века. Для прививки людей фактически использовали вирус оспы, но не человеческой, а коровьей: из оспин у коров брали материал и вносили его в разрез кожи человека, это приводило к образованию антител. Вирус коровьей оспы родствен тому, который вызывает оспу у нас, примерно так же, как коровы родственны нам. Поэтому коровий вирус у нас не очень размножается, он аттенуирован, то есть ослаблен, но наша иммунная система узнает на нем достаточно антигенов, похожих на антигены вируса оспы человека. Такая же ситуация с вакциной БЦЖ: она основана на живой туберкулезной палочке, но не человека, а коровы. 

— Может ли организм оказаться слабее аттенуированной вакцины? 

— Как и с любой другой вакциной, это может привести к нежелательным последствиям за счет технологических проблем или аллергической реакции у конкретного человека. Теоретически можно представить, что аттенуированный возбудитель каким-то образом вернется к исходному патогенному состоянию. Но это очень маловероятно, клинические и пострегистрационные испытания для того и предназначены, чтобы выявить эти проблемы. 

— И вот появились совершенно новые вакцины, с которыми вроде бы не должно быть таких проблем: рекомбинантные, векторные, мРНК. Каким способом, по какому механизму они «дрессируют» иммунную систему? 

— В 1970-е годы человек научился клонировать ДНК, была разработана технология рекомбинантных ДНК. Мы можем взять какой-то участок ДНК, ген, кодирующий определенный белок, и перенести его из естественного положения в какое-то другое. 

На поверхности вирусных частиц есть определенные белки. Например, шип коронавируса, который сейчас так любят рисовать, образован S-белком. Поскольку он находится на поверхности, иммунная система с большой вероятностью узнает именно его. У коронавируса есть собственный геном, и один из его генов кодирует S-белок. Ученые переносят ген S-белка в какой-нибудь другой организм, например, в клетку бактерии, дрожжи, человека — не важно. Получается новая клетка, которая в больших количествах производит этот S-белок. 

Дальше, очистив этот белок, вы можете получить высокоочищенный препарат S-белка вируса. Не сам вирус, а часть его. Очевидно, что эта штука не инфекционна. Можно ввести человеку такой белок — и получить на него иммунный ответ. Антитела, выработанные на чистый S-белок, будут узнавать этот белок на поверхности вирусной частицы и могут предотвратить инфекцию. Вакцина, которую делает новосибирский институт «Вектор», работает по похожему принципу: она состоит из нескольких кусочков S-белка, которые химически «пришиты» к белку-носителю под названием альбумин, он есть у нас в крови в большом количестве. 

Правда, такие белковые вакцины часто бывают не очень иммуногенны. Чтобы усилить эффективность иммунного ответа, используют так называемые адъюванты. 

— Вещества-помощники? 

— Набор веществ, вызывающих локальную воспалительную реакцию в месте введения вакцины. А воспаление — способ активизации иммунной системы. Вы вкалываете эту вакцину вместе с адъювантом человеку в расчете на то, что в результате общей воспалительной реакции, вызванной адъювантом, и специфической реакции на антиген возникнет сильный иммунный ответ. 

— Давайте, чтобы не было путаницы, уточним, что вы говорите о рекомбинантной вакцине «ЭпиВакКорона», которую разрабатывает новосибирский институт под названием «Вектор». Почему она не рекламируется так, как векторная вакцина «Спутник V» от московского НИИ Гамалеи? 

— В отличие от «Спутника» никаких опубликованных результатов по «ЭпиВакКороне» пока нет. Можно ожидать, что иммунный ответ на фрагменты S-белка, используемые в «ЭпиВакКороне», будет слабее, чем на полный S-белок, который используется в «Спутнике». 

— Тогда зачем создавать рекомбинантную вакцину, а не старую добрую убитую или живую? 

— Вы же сами вспоминали о проблемах с убитыми вакцинами. «ЭпиВакКоронa» будет гарантированно безопаснее, потому что никакого возбудителя как такового в ней нет, а есть только фрагменты вирусного белка. Кроме того, производство вакцины такого типа проще, чем производство живых и убитых вакцин. 

— И не будет таких проблем, как с производством «Спутника V»? 

— Проблемы при масштабировании производства все равно будут, они неизбежны. В России, например, нет хорошего производства человеческого альбумина, и на что именно будут «пришивать» фрагменты S-белка — отдельный вопрос. 

— Как в «Спутнике V» соотносятся эффективность и безопасность? 

— Данные по эффективности обеих векторных вакцин, «Спутника» и оксфордской AstraZeneka, по результатам третьей стадии клинических испытаний опубликованы. Или, в случае «Спутника», заявлены. Они очень высокие, хотя эти цифры необязательно будут сохраняться при широком использовании вакцин во всей популяции. 

— Что такое векторная вакцина? Каков механизм ее действия? 

— В биологии вектор — это носитель чего-либо. В данном случае в качестве вектора для введения S-белка коронавируса используется другой вирус — аденовирус, не вызывающий болезни и не способный размножаться в клетках человека. Методами генной инженерии вы производите аденовирус, в геном которого внесли ген, кодирующий S-белок коронавируса. В результате на свет божий рождается генетически модифицированный тянитолкай: аденовирусная частица, которая содержит гибридный геном, включающий ген S-белка коронавируса.

— Такой троянский конь, запущенный в организм? 

— Я бы не стал это сравнивать с троянским конем. Троянцы-то были внутри, и потом, выйдя наружу, безобразничали. А этот аденовирус сам по себе и размножаться-то не умеет. То есть он умеет размножаться только в лабораторных условиях, а не в теле человека. Поэтому вреда нанести не может. Все, на что он способен, это ввести свой генетический материал в ограниченное количество клеток. Эти клетки какое-то время будут производить S-белок на основании полученных инструкций.

Иммунная система распознает его как чужеродный, и возникнет иммунный ответ, который должен защитить от настоящей коронавирусной инфекции. 

— Аденовирусы, вызывающие всякие несерьезные насморки, нашей иммунной системе хорошо знакомы. Не получится ли так, что организм убьет несчастный вектор еще до того, как он сделает свое доброе на этот раз дело? 

— Это правда, иммунная система будет узнавать не только S-белок, но и сам вектор-аденовирус. Наличие в организме антител, узнающих аденовирус, может снизить эффективность вакцинации. Но в «Спутнике» потому и используются для первой и второй инъекций разные аденовирусы: чтобы понизить вероятность узнавания предсуществующими антителами. В вакцине «АстроЗенека» тоже используется аденовирус, но обезьяний, антител к нему у человека быть не должно. Хотя в любом случае многократные вакцинации препаратами, сделанными на основе одного и того же аденовируса, будут неэффективны. 

— Аденовирусные вакцины вызывают у людей определенный страх: будто бы в далеком будущем они могут вызвать в организме какие-то мутации, которые в конечном счете приведут к раку. Действительно есть такая опасность? 

— Это называется горе от ума. Вакцина вызывает иммунный ответ, и этот же иммунный ответ ее полностью из организма выводит. То есть выводит и вирусные частицы, которые сами по себе не могут размножаться, и содержащийся в них генетический материал, и зараженные аденовирусом клетки. После того как вакцина исчезнет из организма, иммунная система работает на основе памяти. Самой вакцины в теле человека больше нет. А клетки памяти, запомнившие ее, с вакциной вообще не контактировали. С другой стороны, действительно существуют аденовирусы, способные вызывать определенные формы рака. 

— Вот этого и я, например, боюсь. 

— Но в «Спутнике» используется другой аденовирус. И сам по себе он не размножается, в организме он используется только как подсадная утка. По крайней мере, в теории. 

— В теории. А на практике мы знаем, что «Спутник V» исследован не до конца. И это тоже один из аргументов антипрививочников. 

— Все вакцины от коронавируса исследованы не до конца. Другой вопрос — что такое «до конца». Если мы захотим проникнуть в головы антипрививочников, мы не сможем понять, что они подразумевают под концом. Официально уже были применены десятки тысяч доз «Спутника», и вроде как никто не умер.

Стандартный ответ антипрививочников — «от нас всё скрывают». Но это уже вопрос веры, здесь рациональная аргументация бесполезна. 

— Вакцины Pfizer и Moderna на основе матричной РНК называют кардинально новыми. Что это за звери и насколько они и вправду новые? 

— Они действительно революционные. Эти вакцины основаны на новом подходе, который наконец довели до ума после почти 20 лет исследований. В принципе, он позволяет варить кандидатные вакцины в очень короткий срок против почти любого возбудителя. 

— Любые вакцины? 

— Против любого нового патогена. При условии, что известен его геном, известна его генетическая последовательность. 

— Как это работает? 

— Центральная догма молекулярной биологии утверждает, что гены в ДНК кодируют белки через промежуточную молекулу, которая называется РНК. С ДНК снимается копия матричной РНК, а с нее, как по матрице, специальные клеточные машины-рибосомы делают закодированный в ней белок. То есть фактически это инструкция для клетки, какой сделать белок. С одной молекулы РНК может быть сделано много копий белка. 

Но РНК работает только внутри клетки. При этом она очень нестабильна сама по себе, она легко разваливается на части. Поэтому для доставки в клетки организма ее помещают в специальную стабилизирующую капсулу с помощью сложных и интересных манипуляций. Получив матричную РНК, клетки организма начнут производить S-белок. То есть в организме возникнут человеческие клетки, которые некоторое время, пока РНК не развалится, будут производить S-белок, при этом самого коронавируса в теле человека не будет. 

— Вместо кусочка вируса, который нужен иммунной системе для производства антител, в организм вводят инструкцию по изготовлению таких кусочков — и он учится по пособию, которое сам же для себя сделал? 

— Происходить это будет недолго, потому что РНК в клетке живет недолго. Но какое-то время некоторые наши клетки будут производить S-белок коронавируса. Иммунная система эти клетки будет узнавать: мол, что это за безобразие, нормальная вроде клетка, а производит какую-то ерунду. Будут возникать антитела. Клетки сами по себе будут уничтожены, чтобы не производили чего не надо, но иммунная система запомнит S-белок — так, как мы говорили в самом начале. И если он в будущем попадет в организм уже как часть вируса, иммунный ответ разовьется быстро. 

— Организм учат самостоятельно делать «замок», чтобы потом быстро подбирать к нему «ключик». 

— При этом, как и в случае с вакциной «ЭпиВакКоронa», никакого инфекционного агента в организме нет, а есть просто информация о том, из чего он состоит. В любом случае иммунная система сработает так, как задумано природой.

— Почему на основе стратегии с мРНК можно разработать вакцину против любого антигена быстро? Откуда скорость? 

— Молекулярная биология сейчас очень развита, многие технологические решения известны и поставлены на поток. Нужно только знать генетическую последовательность возбудителя. В случае с коронавирусом она была определена ровно год назад, через несколько недель после того, как появились первые случаи заболевания.

— Да, китайцы быстро опубликовали геном своего вируса. 

— Это связано с развитием геномных технологий. Тех самых технологий, которые позволяют секвенировать геном человека. Дальше — дело техники: используется биоинформатический анализ, методы компьютерной биологии для выявления генов, кодирующих те или иные белки. А сделать матричную РНК, кодирующую тот или иной белок, несложно. Методы введения такой молекулы РНК в клетки человека теперь тоже разработаны. Поэтому кандидатные вакцины на основе мРНК можно будет печь как пирожки. 

— Только начинку меняй. То есть не нужны будут долгие испытания? 

— Нет, испытания, конечно, нужны. Но кандидатные вакцины можно делать очень быстро. Не нужно адаптировать вирус, чтобы он стал менее злобным. Не нужно наращивать огромное количество вирусов, как в случае с убитыми и ослабленными. Не нужны огромные ферментеры. Все делается в стандартных лабораторных условиях. Не все осознали это до конца, но наука, безусловно, прошла новый рубеж, и это замечательно. 

— Зато эти передовые вакцины чрезвычайно трудны в транспортировке и хранении: Pfizer требует температуры минус 80 градусов, иначе разрушится та самая липидная капсула, в которой сидит молекула, и РНК развалится. 

— У Moderna требование минус 20. В инфраструктурно развитых или маленьких странах проблема вполне решаема. В Израиле вакциной Pfizer привиты 20 человек на сотню, сделано это было очень быстро. 

— Какая вакцина лучше всего подходит России — в смысле трудностей в производстве, хранении и так далее? 

— В России ситуация с биотехнологической промышленностью в принципе не самая лучшая. И векторные вакцины, и «убитые» — как та, которую разрабатывает центр Чумакова, требуют выращивания вируса. Для этого нужны большие емкости, большое количество среды для наращивания культур, которые заражаются вирусом. Такие производства полностью зависят от зарубежного оборудования и реагентов.

— Но какие-то вакцины у нас ведь выпускают? 

— Безусловно, выпускают. Но такой массовой и проведенной в очень короткие сроки вакцинации, которая необходима для того, чтобы остановить распространение коронавируса, еще не было ни у нас, ни вообще где-либо.

— Проблема в количестве? 

— И в обеспечении надлежащего качества, и в убеждении людей в необходимости массовой вакцинации. Аденовирусных вакцин вообще никто никогда по-серьезному не производил. Правда, Фонд прямых инвестиций уверяет, что они уже использовались для Эболы, но фактически никаких одобренных аденовирусных вакцин до сих пор не существовало. 

— Но существовали и существуют векторные препараты для лечения рака. 

— К счастью, больных раком все-таки не так много, как требуется теперь доз вакцины, а количество тех, кого лечат векторными препаратами, и вовсе мало. Так что производство вакцины на 150 миллионов россиян — совершенно новая задача. 

— Вы сказали, что над самой стратегией, по которой действует мРНК-вакцина, биологи работали 20 лет. Почему она так быстро появилась именно теперь? Это какое-то внезапное озарение? 

— Люди действительно работали над этим достаточно долго, просто не были решены какие-то технологические проблемы. Ощущение такое, что очень большим количеством денег, которые были в это разом вброшены, удалось целый ряд проблем решить. 

Когда говорят, что времени было мало, это не совсем так. На разработку мРНК вакцин в США времени потребовалось гораздо меньше, чем обычно, прежде всего потому, что наука очень сильно продвинулась, и это позволило произвести кандидатные вакцины очень быстро.

Государство дало Moderna и Pfizer гарантии, что в любом случае, даже если вакцина окажется неэффективна, оно компенсирует затраты на получение продукта. Поэтому компании фактически нарабатывали вакцину до регистрации, параллельно с клиническими испытаниями. И когда выяснилось, что клинические испытания подтверждают безопасность и эффективность, то оказалось, что обе вакцины уже есть в наличии, можно подавать на получение разрешения использовать их. При этом клинические испытания и решение о регистрации проводили и принимали люди, независимые от государства. Если бы вакцины оказались не рабочими, потеряло бы деньги государство, но не разработчики и производители. 

— Если бы у вас был выбор, вы бы какую разновидность вакцин выбрали для себя? 

— Все эти вакцины, судя по всему, работают. Если бы у меня был выбор, я бы прививался американской, но в США сейчас очень жесткая система доступа к вакцине, университетских профессоров пока не вакцинируют.

Поэтому я, видимо, буду вакцинироваться «Спутником». По нему, хоть и со скандалом, но все-таки была статья в «Ланцете», престижном медицинском журнале, о результатах комбинированных I и II стадий.

Результаты испытаний «ЭпиВакКороны», насколько я знаю, нигде не опубликованы и, значит, не были подтверждены независимыми экспертами.